A mais populosa cidade do Acre (com mais da metade da população do Estado) foi fundada em 28 de dezembro de 1882 pelo cearense Neutel de Maia. A princípio o lugar recebeu o nome de Seringal Empresa e, em 1904, elevou-se à categoria de vila, ao tornar-se sede do departamento do Alto Acre.
Em 1909, seu nome foi mudado para Penapólis, em homenagem ao então presidente Afonso Pena, para em 1912 receber definitivamente a denominação de Rio Branco, numa forma de homenagear o chanceler brasileiro Barão do Rio Branco.
Tornou-se município no ano de 1913 e em 1920, capital do território do Acre. Em 1962, é elevada à posição de capital do estado.
Cortada pelo rio Acre, que divide a cidade em duas partes – 1o e 2o distritos – Rio Branco é hoje o centro administrativo, econômico e cultural da região.